Los anfitriones de la League Two protagonizaron una de las mayores sorpresas en la historia de la Copa de la Liga cuando eliminaron al Manchester United hace dos meses.
A pesar de realizar nueve cambios, el Brentford demostró su clase de Premier League y desplegó un juego vistoso para marcar cinco goles.
Tras haber eliminado también a sus rivales de la Premier League, Bournemouth y Aston Villa, en esta competición, están a solo dos rondas de su primera gran final de copa.
«El juego ofensivo fue excepcional», dijo el entrenador del Brentford, Keith Andrews, tras la cuarta victoria de su equipo en cinco partidos.
«Hemos tenido una trayectoria difícil en la copa, incluida esta, contra rivales de la Premier League.»
«Queremos lograr cosas, yo incluido. Queremos exigirnos al máximo los unos a los otros y ver hasta dónde podemos llegar.»
Unos 8.000 aficionados del Grimsby llenaron Blundell Park con la esperanza de vivir otra noche memorable, pero tres goles en la primera parte pusieron a los visitantes en control absoluto.
El veterano centrocampista Mathias Jensen marcó el primero desde el borde del área en el minuto 22, antes de que el cabezazo de Keane Lewis-Potter duplicara la ventaja cuatro minutos después a raíz del centro de Reiss Nelson.
Nelson luego marcó su primer partido como titular desde que se unió cedido por el Arsenal en septiembre, poniendo el 3-0 desde 20 yardas en el minuto 43.
El Grimsby, que tras su victoria sobre el Manchester United ganó al Sheffield Wednesday, equipo de la Championship, debería haberse adelantado en el marcador cuando el partido estaba a cero, pero el cabezazo de Evan Khouri fue atajado.
Los Mariners han puesto todo su corazón y alma en esta competición y buscaban alcanzar los cuartos de final por primera vez en 40 años.
Pero Fabio Carvalho sentenció la eliminatoria al marcar un penalti en el minuto 54 después de que el exjugador del Liverpool fuera derribado por Khouri, antes de que el suplente Nathan Collins anotara de cabeza el quinto gol.
El Brentford conocerá a su rival de cuartos de final el miércoles.
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La última vez que estos dos clubes se enfrentaron fue en la League Two hace 16 años.
Desde entonces, el Brentford ha ascendido de categoría hasta consolidarse en la Premier League, y ahora tiene otro partido de cuartos de final por delante.
Se planteó la duda de si el entrenador y ex técnico de jugadas a balón parado, Andrews, podría continuar el buen trabajo de Thomas Frank después de que el danés se marchara al Tottenham en verano.
Es justo decir que la transición ha ido mejor de lo que muchos pensaban .
En las últimas cuatro semanas, el Brentford ha vencido al Manchester United, al West Ham, al Liverpool y, el martes, ofreció una exhibición totalmente profesional para superar al Grimsby, algo que el equipo de Ruben Amorim no pudo lograr.